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科学家前往海沟等地寻找新药

2014-03-09 21:23:00
bjshuiye
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搜寻潜伏深海的微生物
— 科学家前往海沟等地寻找新药

    本报记者 刘 霞 综合外电

    据英国《新科学家》网站近日报道,随着病菌对抗体的抵抗力与日俱增,人们寻找新药的渴望也日益迫切,有胆大心细的探险者已经踏上了前往深海、极地和海沟的旅程,他们希望,旅程的结束,也意味着医药领域新时代的开始。

     生物勘探刻不容缓

    前往距离智利150公里外的这趟旅程可能并不像一般的旅程那么轻松惬意:这趟旅程将与炎热和起伏的波浪为伴,而且夜晚也需航行。在这段与太平洋的一部分纠缠不清的旅程中,人们可能需要经受厄尔尼诺(太平洋一种反常的自然现象,在南美洲西海岸、南太平洋东部,自南向北流动着一股著名的秘鲁寒流)和拉尼娜(赤道太平洋东部和中部海面温度持续异常偏冷的现象,与厄尔尼诺现象正好相反)的考验,对于最顽强的水手来说,这都是一个不小的挑战。

    船上的人要去的是位于海平面以下8公里的深处,这个变化无常的深渊就是全世界最长的海沟—秘鲁—智利海沟,也被人们称为阿塔卡马海沟或东太平洋海沟,其最深处是位于海平面以下8065米的理查德斯深渊。该研究团队希望,他们从这些海沟深处拖回的东西或许可以挽救很多人的生命。

    其实,秘鲁—智利海沟仅仅只是该研究团队科考行程的第一站。该国际科研团队由英国阿伯丁大学的化学家马赛尔·贾斯帕领导,他们就像排头兵一样,专门探索海洋深处那些人迹罕至的地方。他们认为,在这些地方繁衍生息的稀有微生物可能会成为人类的好帮手,帮助我们对抗最大的敌人:从癌症到拥有抗药性的细菌等。

    科学家们表示,人类现在处于无抗生素可用的危急时刻,形势刻不容缓。如果没有这些微生物,我们可能陷入一场抗体大灾难中。

    研究人员指出,淋病、肺结核和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等病毒能对抗抗体的菌株日益增多。这样的细菌已经进化出了对抗机制,能对付最新的抗体。他们表示,在未来10到20年,它们应该能对抗几乎所有主要的抗体,届时,只是感染一下可能都会致命。但科学家们一直未能发现可以用来制造更好药物的新型微生物。英国伯明翰大学的微生物学家、“抗生素行动”(一个由英国领导的全球性倡议,旨在研发新的抗生素)主管劳拉·皮多克说:“微生物的输送管道空空如也。我们对于新抗体的需求与日俱增,而且越来越迫切。”

    为了解决这个问题,制药公司开始采用人工合成的办法来制造新药,但是,人工合成出来的产品无法与自然界历时数十亿年演化而成的天然产品相媲美。

    我们一直依靠自然界来充实我们的药物仓库。市场上的药物有超过一半要么来源于植物、动物或细菌—直接从植物、动物和细菌中提取,要么是受到植物、动物或细菌的启发研制而成。比如,应用最早、最广和最普通的解热镇痛药抗风湿药阿司匹林就是从柳树的树皮中提取而来;而青霉素则是从霉菌中提取而来的,另外,我们还要替很多抗生素对土壤中的细菌说声“谢谢”呢。

    上述抗生素的发现有些可谓是意外之喜,但这种“撞大运”的机会毕竟比较渺茫,人们也不能总是坐等某人的灵感突发。现在,传统的制药公司已经将目光投向了遥远的他乡,开始进行生物勘探。这样的远征活动已经为人类找到了不少的药物“金矿”:比如,用来治疗恶性肿瘤霍奇金淋巴瘤的药物长春碱就是科学家们从非洲岛国马达加斯加岛盛产的灌木长春花中提取出来的。

    但是,在过去20年间,传统的生物勘探获得的回报越来越少,尤其是在微生物领域。与此同时,另一种情景也在不断上演:科学家们在生物勘探过程中发现了一种富有前景的候选药物,大公司投入资金进行研发,结果到最后,发现钱都打水漂了,大家都在浪费时间。

    不过,贾斯帕一直非常确信,自然界自有她自己的解决办法。在地球生物圈舒适之处繁衍生息的微生物只占地球生物总数的小部分。在我们称为“宜居地区”的外部,比如,沙漠极干燥的土壤里或厚厚冰川下,物种不仅能在其中极端的温度、盐度和黑暗的环境下存活,还能欣欣向荣地繁衍生息。因此,他们前往更加遥远的深海、极地和海沟的生物勘探努力将给他们带来更多惊喜。

     微生物绝佳的适应能力或让人类受益

    其实,早在约40年前,我们就已经意识到,这些物种非同凡响的适应能力和化学性能或许能为我们所用。最早发现这一点的是美国华盛顿大学的微生物学家托马斯·布洛克。40年前的一天,当布洛克驾车经过黄石国家公园回到他的实验室时,或许是热水池和间歇泉太诱人了,他情不自禁地停下车来欣赏它们并取回了水体样本带到实验室。

    结果,他震惊地发现,在接近沸腾的液体里,仍然有生命在生长。因此,他开始了长达十年的研究,专门研究耐热微生物。当然,他的研究成果也让人类获益良多。其中一种水生栖热菌(Thermus aquaticus)被人们用来制造聚合酶,这种酶在增强少量DNA的自动化方法中至关重要。这种酶将一个非常需要技巧和劳动力的过程变成了在任何实验室都可完成的工作,有效地引领了基因组学的变革。

    但直到几年前,我们才开始意识到,某些微生物的这种适应性或许也能成为我们对付疑难杂症的“利器”。美国加州卡尔斯巴德龙舌兰洞穴的酸性湖水能让金属融化,照说此处应该寸草不生,但科学家们仍在其中发现了细菌,他们在其中发现的一种强大的青霉菌菌株能产生一种抑制肺癌细胞生长的化合物,这真让我们大跌眼镜。

    另外,在距离美国蒙大拿理工学院校园不远处荒废的柏克利露天矿坑内,是一条流淌着有毒液体的湖泊,湖水高度酸性,里面处处是重金属,长满了奇异的菌类,比如一种被科学家们称之为“伯克利酸”的微生物,科学家们表示,其或许可以成为治疗卵巢癌的良药,研究表明,其能将卵巢癌细胞的生长减缓50%(《有机化学杂志》第171期第5357页)。

    这还不算最令人惊讶的。英国肯特大学的微生物学家艾伦·布尔已经对地球上最干燥和海拔最高的沙漠:位于智利的阿塔卡马沙漠进行了地毯式的搜寻工作。阿塔卡马沙漠的环境与火星类似,在这里生活的微生物时时刻刻都面临着极度干燥的折磨和密集紫外线的狂轰猛炸,布尔希望能在此处发现其一直苦苦寻求而未得的微生物群:放线菌,这种细菌富含制药所必需的分子。

    布尔原本认为他在阿塔卡马沙漠这么严苛的环境下只能发现少量物种,但在最近的一次统计中,他们收集到了1000种微生物。有些微生物拥有抗菌、抗癌以及消炎功能。其中的有些微生物算得上是我们的老朋友了,但有些对我们来说还是陌生人。布尔说:“大多数物种可能都是新物种,其医学应用还是一片未被开发的处女地。”

    当然,并非只有这个沙漠能称得上是医学材料的“聚宝盆”,另外一个还未被开发的医学金矿就是我们熟悉的陌生人—南极,南极这片广袤的土地还很少有人探索,现在,它也向生物勘探者们敞开了热情的双臂。

    英国诺森比亚大学的戴维·皮尔斯一直在分析从南极霍奇森湖冰河下水域的沉积物那儿提取出来的样本。据国外媒体报道,去年9月份,皮尔斯领导的研究团队发表论文指出,冰封了近10万年的霍奇森湖湖底土壤样本中含有大量的细菌生物体,其中就包括一些极端微生物。

    在霍奇森湖的样本中,湖水中本身并没有生命存活,但研究人员在大约100米深的湖底沉积物样本中发现了一系列的细菌,主要是放线菌和变形菌,而且只有大约77%的DNA序列能够与已知的物种相匹配。他们在一篇论文中写道:“微生物分析表明,样本中存在丰富的生物多样性。另据报道,南极著名的沃斯托克湖的湖底样本中也含有3507种生物体的DNA。”

    科学家们在南极的最新发现与布尔的发现遥相呼应:生物群落比以前所认为的要更多。布尔说:“或许有些环境压力并非我们以前所认为的那么严重,而且,这些压力似乎非常有助于生命的繁衍生息。”

     海沟或是一块医学“金矿”

    如果我们认为生命处于极端温度下很难存活的话,那么,科学家们确信,在我们脚底深处的岩石内绝对不会出现生命的踪迹。然而,在过去几年内,科学家们再次证明这种想法错得离谱:岩石深处驻扎着另外一个大型的微生物生态系统,就像南极那样未被开发,而且,几乎遍及全球。

    据英国《每日邮报》2013年12月9日报道,美国密歇根州立大学的研究人员已经发现了在地下深达五千米处生活和繁殖的微生物,这表明,这些微生物可能已经在与地表隔绝的情况下生活了几十亿年。报道指出,这些生命形态不是依靠太阳光为生,而是通过氢与甲烷获取能量,这些化学燃料可以通过高温高压下的某些种类的岩石获得。

    研究人员解释道:“在某些很深的地方,例如深海热泉,那里环境变化剧烈,催生了多样化的生物群落。在其他一些地方,例如地下深处的缝隙,那里的生态系统是隔绝的,只有少数几种细菌能在那样严酷的条件下生存。”

    尽管如此,科学家们表示,或许没有任何极端环境在人迹罕至和医学前景方面可与海沟相媲美。美国伍兹霍尔海洋研究所的深海生物学家蒂姆·沙克表示,尽管我们已经在理解深海生命方面取得了巨大的飞跃,但我们对海沟的了解仍然只是皮毛。他说:“海沟拥有地球上最大的未被探索的生物群落。”

    贾斯帕也补充说:“海沟是非常独特的地方。”在这里,所谓的超深渊区域囊括了几大极端环境:巨大的压力、完全的黑暗以及温度低到2摄氏度,尽管温度并非那么极端,但这一温度仍然会遏制大多数细菌的生长发育。

    即便我们不考虑温度和压力等环境,海沟与世隔绝的天性和独特的生态系统也使它们成为水下的“加拉帕戈斯群岛(Galapagos Islands,该群岛由19个火山岛组成,从南美大陆延入太平洋,约1000公里,被人称作‘独特的活的生物进化博物馆和陈列室’,现存着一些不寻常的动物物种)”。每个海沟或许都拥有属于自己的独特的生命体系,而这些生命必须适应它们无与伦比的家园环境。

    贾斯帕一直认为,深海沟拥有生命,去年,他的这一想法得到了证实:丹麦微生物生态学家罗尼·格鲁德和他领导的南丹麦大学的研究团队在去年3月份发表论文表示,他们发现,在世界最大海沟、位于太平洋的马里亚纳海沟深达11000米之深的海底,即使压力巨大、毫无光照,但生活在这里的微生物仍然显现出一派生机盎然的景象。科学家们带回来的每立方厘米泥土样本中平均包含有1000万个微生物,这一数量是从位于该海沟顶部的高原收集到的泥土中所含微生物数量的10倍多。

    马里亚纳海沟位于西太平洋,以古希腊神话中的冥王哈德斯之名来命名,其深达6000米,此前鲜为人知。 根据目前所知,全球海洋只有2%的部分超过了6000米深。迄今为止,科学家们仍对生物能够在如此深的海洋中存活持怀疑态度,因为这里的海水温度只略高于零度,而且极度缺乏食物。

    这些完全不被光照射到的微生物何以如此丰富且活得如此生机盎然呢?格鲁德表示:“在这种深海还有如此多的细菌生命活动,这太令人惊讶了。”他解释道,这个海沟尤其擅长捕获支持生命生长的各种养分:它们宽广的陡峭的斜坡就像一个管道,将有机物质源源不断地输送到底部,喂饱了在这里嗷嗷待哺的各种细菌。

    那么,我们能从海沟微生物那儿获取新药原料吗?当贾帕斯和布尔合作研究马里亚纳海沟不同微生物群落所包含的化学物质时,他们得到了一些线索。另外,日本科学家从该海沟的河床中捕捞上来的一种放线细菌—深海容压放线细菌(Dermacoccus abyssi)能够用来制造一种前所未有的生物化学种类—深海容压吩嗪类(dermacozines),研究表明,其在对抗导致昏睡病的寄生虫方面具有巨大的潜力。

    贾斯帕说,秘鲁—智利海沟,应该也拥有同样新奇的生物群落,而且,该地区也未曾被人探寻过。他说:“科学家只从那儿提取到了2到3个蠕虫和其他小型微生物样本。我们相信,这个海沟也拥有令人惊奇的生物群落。”

    尽管如此,贾斯帕也心知肚明,从来没有人探索这些海沟是有理由的,因为人们很难到达那儿。因此,他从欧盟获得了950万美元的资助,才开始其野心勃勃的探索计划——“药物海洋(PharmaSea)”。他的研究团队的成员来自13个国家、25个研究所和经济组织,可谓是一个全明星团队。之所以选择智利是因为这个海沟相对来说可以到达。团队成员之一、英国公司Deep Tek的工程师们制造出了一个新奇的绳索和绞车的组合,设计者希望,这一产品将消除他们对于特殊的科学船只的需要,且能将取样成本降低10%。

     如何安置这些极地来的微生物

    除此之外,还有一个终极障碍并不那么容易克服,那就是:如果我们捕获到这些微生物,我们如何安置它们呢?对这些以如此不利的环境为家的物种来说,我们生存的温度对它们来说不是友好的家园,而是致命的“地狱”,就像它们生活的家园对我们来说非常致命一样。伍兹霍尔海洋研究所的特瑞西·明瑟指出,很多微生物可能是仅仅适合在高压环境下生长的嗜压生物,它们在水面上或许无法存活。

    有些复杂的高压室使研究人员能让少量嗜压生物在其间生长,但这样的设备很少,而且使用起来需要技巧。幸运的是,贾斯帕得到了一个这样的高压室,其能够模拟水下4000米的高压,这一环境应该能让那些不那么强壮的细菌维持生命。但他计划从很多深海提取样本,而且,他认为其中的有些细菌能够适应海面的压力。

    只有当这些样本被小心翼翼地取回并置于冰冷的地方保存,从来自深海的黏性半流体物质到新药的漫漫征途才真正开始。“海洋药物”团队希望,在该项目于2016年完成时,能够让一些候选药物进入动物测试阶段。

    首先,他们会将细菌隔离,接着,他们会从中提取出需要的成分并让它们制成的数百种化合物与感染了各种各样疾病的细胞作斗争。贾斯帕说:“如果有化合物能对抗疾病,那么,我们接着会对这种化合物进行分析提纯,并进一步测试其性能和功用,直到最终得到我们所需要的药物。”

    目前,有些先进的筛选方法或许可以加速这一过程。例如,为了发现对抗神经系统疾病的活性物质,贾斯帕的团队中也有来自比利时鲁汶天主教大学的研究人员,这些研究人员已经研发出了新奇的化验斑马鱼的方法。斑马鱼很适合科学家们测试新药,因为它们拥有与人类类似的遗传、生理和药理属性。最重要的是,使用这种鱼意味着筛查更快而且用小样本就可完成。

    最后的一站将是制药公司大规模地研发新药。尽管有些大型制药公司已经不再研制抗体,但有些小公司正在进入这个领域。位于美国麻省的卡毕斯特制药公司的药物研发主管罗纳德·法夸尔对“海洋医药”项目的前景非常乐观。他说:“多样而新奇的环境对于发现新的抗体至关重要。”

    贾斯帕希望除了能拜访太平洋外,也能用同样的办法拜访其他海沟,比如位于新西兰的克马德克(Kermadec)海沟、位于太平洋的马里亚纳海沟以及日本的伊豆—小笠原海沟等。

    但他们希望首先能到达秘鲁—智利海沟,这艘轮船将在几周之内起航,一旦它们到达目的地,工程师们会将装置放入海底,然后花费10天取样。在这10天内,工程师们将昼夜不息地工作,尽可能多地收集样本。

    船上的每个人都希望这艘贵重的船只会迎来新的医学奇迹的曙光,这将得益于这些在地球上的极端环境下已经生活了数百万年的微生物的帮助,这些微生物一直在等待这个时机,现在终于到来了。(来源:中国科技报)


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